De T-cel receptor (TCR) heeft twee typen diversiteit. Er is combinatie diversiteit als gevolg van V(D)J recombinatie en junctionele diversiteit door onnauwkeurigheden tijdens het aan elkaar plakken van de V(D)J segmenten.
Bij de rijping van T-cellen in de thymus zijn twee markers van belang, CD4 en CD8. Cellen beginnen dubbel negatief, worden dan dubbel positief en daarna single positief. Bij flowcytometrie is dit te zien als een vogelfiguur.
Er zijn meerdere rijpingsstadia in de ontwikkeling van lymfocyten, die elkaar in een georganiseerde volgorde van opeenvolgende stadia opvolgen. Dit geldt zowel voor de TCR genen bij de T-cel als voor de immuunglobuline genen bij de B-cel. Voor de TCR is de volgorde van de ketens δ, γ, β, α en voor de immuunglobulines is de volgorde zwaar en dan licht.
Na de ontwikkeling van de receptoren vinden in de primaire lymfoïde organen, het beenmerg en de thymus, positieve en negatieve selectie van de cellen plaats, voordat deze hun uiteindelijke effectorfuncties kunnen uitvoeren.
Selectie van T-cellen in de thymus
De selectie van T-cellen vindt plaats in de thymus. De thymus heeft een donkere cortex die dicht bevolkt is met voorloper T-cellen en een lichtere medulla met minder voorloper T-cellen. Dit is het gevolg van de migratieroutes van T-cellen tijdens de ontwikkeling.
T-cellen komen vanuit het beenmerg via de venules binnen. In de thymus worden T-cellen ook wel thymocyten genoemd. De thymus lijkt op een spons, die gevormd wordt door de epitheliale reticulumcellen. De T-cellen gaan als een soort knikkers door de gaten van de spons. Hierdoor maken de voorloper T-cellen veel contact met het stromale weefsel, wat bepalend is voor de stappen die ze doorlopen.
In de thymus migreren de thymocyten onder invloed van verschillende chemokines. Chemokines zijn cytokines met een chemotactische werking, dat wil zeggen dat ze cellen aantrekken. Ze worden herkend door chemokinereceptoren, zoals CCR7. De thymocyten komen de thymus binnen in de inner cortex. Hiervandaan migreren ze naar de ouder cortex, en daarna naar de medulla. Tijdens deze migratie ondergaan ze hun ontwikkeling, waarbij er verschillende receptoren nieuw op het celoppervlak verschijnen, of juist verdwijnen. Dit is te meten met flowcytometrie.
Tijdens de migratie vaan voorloper T-cellen door de thymus, vindt in de celkern recombinatie van de TCR genen plaats. De eerste fase in de thymus is dubbel negatief (DN), waarbij de thymocyten CD4− en CD8− zijn. Tijdens deze fase wordt het gen voor de β-keten gerearrangeerd. Na selectie op basis van de functionaliteit van de β-keten met behulp van een inval α-keten, worden de cellen dubbel positief (DP), dus CD4+ en CD8+. Deze cellen prolifereren en ondergaan genherschikkingen van de α-keten, waarna de functionaliteit van de nieuwe TCR getest moet worden. De genherschikkingen zijn namelijk compleet willekeurig, waardoor ook niet-functionele T-cel receptoren kunnen ontstaan. Daarom wordt er tijdens in de thymus ook geselecteerd voor functionaliteit van de TCR.
Al bij deze vroege stappen van T-cel differentiatie vinden er proliferatie en apoptose plaats. Telkens nadat een receptordeel functioneel wordt getest, vindt er als het ware een proliferatiegolf plaats. Na de selectieprocessen neemt het aantal thymocyten weer af.
Het eerste selectieproces is positieve selectie voor het herkennen van MHC. Dit wordt gedaan in de cortex door corticale thymus epitheelcellen (cTEC’s), die peptiden op MHC presenteren. De ene TCR kan beter met MHC klasse I binden, terwijl de andere TCR beter met MHC klasse II kan binden. Daarom zijn in de dubbel positieve cellen beide coreceptoren aanwezig. Afhankelijk van welke binding het sterkst is, zal de thymocyt een van de coreceptoren verliezen en een single positieve (SP) cel worden.
T-cellen worden dus geselecteerd op het herkennen van peptide-MHC. Het peptide-MHC dat ze herkennen is antigeenspecifiek. Omdat er veel verschillende MHC varianten zijn, kan hetzelfde antigeen door meerdere verschillende TCR op verschillende MHC moleculen worden herkend.
Dus bij een persoon is de combinatie peptide-MHC en TCR anders, maar kan wel hetzelfde antigeen herkend worden. Dit geldt ook tussen verschillende personen. Het feit dat T-cellen lichaamsvreemd MHC niet kunnen herkennen, wat leidt tot afstoting bij transplantaties, is het gevolg hiervan.
Vervolgens wordt bij negatieve selectie geselecteerd tegen thymocyten met een TCR die een te hoge affiniteit heeft voor eigen peptiden in MHC. De eigen peptiden worden gepresenteerd door medullaire thymus epitheelcellen (mTEC’s) en dendritische cellen in de medulla van de thymus. Wanneer de thymocyten een te hoge affiniteit voor eigen peptiden hebben, worden ze geëlimineerd door ze in apoptose te brengen.
Uiteindelijk zorgen positieve en negatieve selectie voor T-cellen met een intermediaire bindingssterkte aan MHC. T-cellen met een te zwakke binding worden er bij positieve selectie uitgefilterd. T-cellen met een te sterke binding zullen snel autoreactief zijn, en worden er bij negatieve selectie uitgefilterd.
De selectiemechanismen in de thymus leiden tot centrale tolerantie tegenover lichaamseigen moleculen. Dit proces werkt goed, maar is niet feilloos. Het gevolg van onvolledige selectie zijn autoreactieve T-cellen in de periferie, die autoimmuunziekten kunnen veroorzaken. Om dit te voorkomen zijn er ook mechanismen die leiden tot perifere tolerantie. Hierbij worden autoreactieve T-cellen in de periferie functioneel uitgeschakeld. Dit kan bijvoorbeeld via apoptose. Een ander mechanisme is anergie, een status waarbij T-cellen niet meer op prikkels reageren. Daarnaast wordt de activiteit van T-cellen geremd door regulatoire T-cellen en tolerogene dendritische cellen. Ondanks het bestaan van deze mechanismen kunnen autoreactieve T-cellen soms ontsnappen, waardoor er autoimmuunziekten zijn.
T-cellen in de periferie
De cellen die uiteindelijk de thymus verlaten zijn in verschillende groepen in te delen:
- αβ T-cellen
- CD4+ T-cellen (helper T-cellen)
- CD8+ T-cellen (cytotoxische T-cellen)
- NKT-cellen (zijn zeldzaam, worden niet verder besproken)
- γδ T-cellen
Ook in de periferie zijn verschillende maturatiestadia van T-cellen te onderscheiden:
- Naïef: de T-cel heeft nog geen contact gehad met het antigeen.
- Central memory: T-cellen die in de lymfeklieren ‘wachten’, worden geactiveerd door contact met het antigeen.
- Effector memory: T-cellen die in de weefsels circuleren, zorgen voor een snelle respons bij nieuw contact met het antigeen.
- Effector: T-cellen die chronisch gestimuleerd zijn door contact met het antigeen, raken uitgeput door chronisch contact, dit is goed want de respons moet niet oneindig doorgaan.
De ontwikkeling van een T-cel in de periferie gaat dus van naïef naar memory naar effector. Tijdens deze ontwikkeling verschijnen er steeds meer granules en oppervlaktemarkers, maar de telomeren worden korter door de vele celdelingen.
Wanneer een naïeve T-cel een antigeen voor het eerst herkend, zal deze cel prolifereren. Dit wordt klonale expansie genoemd. Daarna kan het effectorfuncties uitvoeren, zoals het antigeen elimineren of humorale immuniteit activeren. Na eliminatie van het antigeen zullen de celaantallen afnemen door apoptose, waarna de memory cellen overblijven.
De CD8+ T-cellen worden ook cytotoxische T-cellen (Tc-cellen) genoemd. Ze zijn betrokken bij de cellulaire afweer. Ze herkennen MHC-I en kunnen geïnfecteerde cellen lyseren. Bij continue activatie van deze cellen, treedt er collateral damage op. Daarom moet na eliminatie van het antigeen de killer capaciteit van deze cellen weer beperkt worden.
De CD4+ T-cellen worden ook helper T-cellen (Th-cellen) genoemd. Ze herkennen antigenen in de context van MHC-II. Er worden vier subsets van CD4+ T-cellen onderscheiden, maar er worden steeds meer ontdekt. De vier subsets zijn Th1-cellen, Th2-cellen, Th17-cellen en regulatoire T-cellen (Treg-cellen). Tot welke subset een Th-cel zal differentiëren, is afhankelijk van het cytokinemilieu en de signaalpaden die daardoor ingeschakeld worden.
| CD4+ T-cel subset | kenmerkende cytokinen | hebben invloed op | belangrijkste effectorfunctie | betrokken bij |
| Th1 | IFN-γ, IL-2 | macrofagen, NK-cellen, CD8+ T-cellen, B-cellen à IgG3 | celgemedieerde immuniteit, doden van door virus of bacterie geïnfecteerde gastheercellen | inflammatie |
| Th2 | IL-4, IL-5, IL-13 | eosinofiele granulocyten, B-cellen à IgE, IgG4 | respons op wormen en allergenen | allergie |
| Th17 | Il-17, IL-22 | neutrofiele granulocyten, epitheelcellen | pro-inflammatoir, respons op schimmels en extracellulaire bacteriën | inflammatie, autoimmuunziekte |
| Treg | TGF-β, IL-10 | andere lymfocyten | onderdrukken functie van andere (non-)T-cellen | autoimmuunziekte (bij afwezigheid) |
γδ T-cellen
De ‘normale’ T cellen die hiervoor besproken zijn, zijn αβ T cellen. Ze bestaan uit een α-keten en een β-keten. Er is ook een alternatieve variant van de T-cel, de γδ T-cellen. Hun TCR bestaat uit een γ-keten en een δ-keten. Er is nog veel onbekend over de γδ T-cellen
De γδ T-cellen herkennen antigenen zonder dat hierbij MHC betrokken is. Ze gebruiken in plaats daarvan MHC-achtige moleculen die ze in staat stellen patronen of complexere structuren te herkennen. Hierdoor kunnen ze een snelle effector respons geven. De receptoren ontstaan door recombinatie en vertonen specificiteit, maar hebben een functie mee richting het innate immuunsysteem omdat ze voornamelijk structuren herkennen. In dat opzicht zijn γδ T-cellen een soort mengvorm van het innate en adaptieve immuunsysteem.
Er zijn twee typen γδ T-cellen. De Vδ1+ cellen komen voornamelijk voor in weefsels en herkennen stress geïnduceerde MHC verwante moleculen. Vδ2+ cellen komen voornamelijk voor in het bloed en herkennen fosfo-antigenen die op het membraan van micro-organismen zitten of vrijkomen bij dode cellen. Daarnaast produceren ze pro-inflammatoire cytokinen.
De γδ T-cellen ontwikkelen zich op een bijzondere manier. Ze zijn aanwezig in verschillende voorkeurslocaties, zoals de huid of de darmen. Bij jonge mensen zijn er vooral Vδ1+ cellen uit de thymus, terwijl bij het ouder worden wordt gezien dat de hoeveelheid Vδ2+ cellen toe neemt en uiteindelijk relatief veel vaker voorkomt. Dit wijst erop dat ze zich vermeerderen als reactie op bepaalde antigenen, omdat er veel vraag naar is.
